（通讯员 杜付玉 许源慧）近日，西安电子科技大学生命科学技术学院王忠良教授/宁蓬勃教授团队在CAR巨噬细胞（CAR-M）抗实体瘤免疫治疗研究领域取得重要进展，在Cell Press旗下的国际顶级期刊Trends in Biotechnology（中国科学院I区TOP期刊，IF=16.6）发表题为“Breaking the immunosuppressive barrier:an armored CAR-M biotechnology with the original M1 phenotype dominance rescues antitumor immunity”的研究论文。西安电子科技大学为第一作者单位，生命科学技术学院博士杜付玉和博士研究生许源慧分别为第一作者和第二作者，西安电子科技大学王忠良教授和宁蓬勃教授为共同通讯作者。
嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法在恶性实体肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但是巨噬细胞作为髓系细胞，自身在受到肿瘤微环境（TME）免疫胁迫下可能发生趋向促肿瘤的M2型极化逆转，这是CAR-M能否发展成为细胞治疗临床新药的关键瓶颈问题。当前国际依赖抗原激活或体外预处理策略，难以在免疫抑制性TME中持久维持CAR-M的M1抗肿瘤表型。针对这一关键难题，研究团队在前期开发的ACT CAR-M平台基础上（An engineered α1β1 integrin-mediatedFcγRIsignaling component to control enhanced CAR macrophage activation and phagocytosis,Journal of Controlled Release2025,377,689-703.中国科学院I区TOP期刊，IF=11.5，1‰ESI热点论文），创新布局巨噬细胞基因电路，整合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌模块，成功构建肿瘤微环境调控型装甲CAR-M（TMERCAR-M），解决CAR-M临床应用的表型极化逆转难题。
研究表明，TMERCAR-M在不依赖抗原刺激的条件下即可呈现显著的M1促炎表型。体外实验中，TMERCAR-M的M1标志物（CD80、iNOS、IFN-γ）表达水平显著高于ACT CAR-M，而M2标志物（Arg-1、CD206、IL-10）表达显著降低。更为重要的是，TMERCAR-M表现出卓越的抗M2重编程能力，即使在肿瘤上清液预处理后，其肿瘤杀伤效率仍维持在约80%。此外，TMERCAR-M还能够有效调控M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞逆转（图1）。
图1 TMERCAR-M通过GM-CSF分泌维持M1表型优势并重塑肿瘤免疫微环境
在体内实验中，研究团队在乳腺癌皮下瘤模型和卵巢癌腹膜转移模型中系统评估了TMERCAR-M的抗肿瘤疗效。卵巢癌腹膜转移模型研究结果表明，TMERCAR-M治疗组肿瘤生长抑制效果显著增强，且小鼠生存期大幅延长（图2）。乳腺癌皮下瘤模型治疗后开展流式细胞术分析显示，TMERCAR-M治疗后肿瘤内M1型CAR-M比例显著增加，M2型比例显著降低；同时，CD4+和CD8+T细胞浸润显著增强。此外，自然杀伤细胞比例升高，调节性T细胞和髓源性抑制细胞频率降低，表明TMERCAR-M成功将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
图2 TMERCAR-M在体内显著抑制实体瘤生长
研究进一步在人原代巨噬细胞中验证了TMERCAR-M的临床转化潜力。转录组测序分析表明，人原代TMERCAR-M通过激活Toll样受体、NF-κB和JAK-STAT信号通路，显著上调促炎因子（TNF、IL-1β）和抗原呈递相关基因（HLA-DR）的表达。在无抗原刺激的条件下，人原代TMERCAR-M的M1极化效率高达58.2%。更重要的是，人原代TMERCAR-M能够有效抵抗M2重编程，并逆转M2型巨噬细胞向M1型转化（图3）。
图3人原代TMERCAR M驱动M1表型
恶性实体瘤免疫治疗的征途充满挑战，而TMERCAR-M疗法的诞生，正是本团队在这条道路上取得的又一次重要突破。这一创新疗法通过“自主M1维持”和“M2重编程逆转”双重机制，克服了TME免疫抑制，为免疫“冷肿瘤”患者带来了新的治疗希望。装甲型TMERCAR-M技术目前已获得中国专利授权，已完成临床前有效性验证。这一突破性成果标志着CAR-M实体瘤治疗迈入了一个更为精准、高效的新阶段，为肿瘤免疫治疗的临床转化开辟了新的可能。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2026.02.011
以上研究成果获得国家自然科学基金委原创探索计划项目、国家自然科学基金委面上项目、陕西省重点研发项目等的资助。
Fuyu Du,YuanhuiXu, Wenhui Chu, Jingjing Qiu,MeixiJiang,XinruoWang, Dashan Guan,MaozhiSu, Anna He, Zixuan Ye,YuqiongXia,XianghanZhang,ZhongliangWang*,PengboNing*.Trends in Biotechnology.2026 Mar 18.DOI: 10.1016/j.tibtech.2026.02.011.
